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複雑系生命システム研究セミナー
過去のセミナー
Inference of Dynamic Networks in Biological Systems
Dr. Jae Kyoung Kim
Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST)
Date：2023年9月15日13:30-
Place：東京大学駒場キャンパスI 16号館 107 (map)
Biological systems are complex dynamic networks. In this talk, I will introduce GOBI (General Model-based Inference), a simple and scalable method for inferring regulatory networks from time-series data. GOBI can infer gene regulatory networks and ecological networks that cannot be obtained with previous causation detection methods(e.g., Granger, CCM, PCM). I will then introduce Density-PINN (Physics-Informed Neural Network), a method for inferring the shape of the time-delay distribution of interactions in a network. The inferred shape of time-delay distribution can be used to identify the number of pathways that induce a signaling response against antibiotics. This solves the long-standing mystery, the major source of cell-to-cell heterogeneity in response to stress.
Collective rotations in 2D and in 3D : experiments and theory
Dr. Daniel Riveline
Université de Strasbourg, CNRS, IGBMC, France
Date：2023年8月30日13:30-
Place：東京大学駒場キャンパスI 16号館 107 (map)
Cells, tissues and organs can rotate spontaneously in vivo and in vitro. These motions are remarkable for their robustness and for their potential functions. However, physical mechanisms coordinating these dynamics are poorly understood. I will present two examples of spontaneous rotations with experiments synergized with theory. In a first study, we show that cell doublets rotate in a 3D matrix and we identify mesoscopic structures leading the movement. Our theoretical framework integrates consistently cell polarity, cell motion, and interface deformation. We also report that the Curie principle is verified in its symmetry rules. In a second experiment, we show that rings of epithelial cells can undergo spontaneous rotation below a threshold perimeter. We demonstrate that the tug-of-war between cell polarities together with the ring boundaries determine the onset to coherent motion. The principal features of these dynamics are recapitulated with a Vicsek model. Altogether both examples could set generic rules to quantify and predict generic motion of tissues and organs.
混雑下のナノ～マイクロマシン集団：内部状態と環境の相互干渉
冨樫 祐一 博士
広島大学大学院統合生命科学研究科・理化学研究所生命機能科学研究センター
Date：5月23日 , 2019 15:00-
Place：東京大学駒場キャンパス 16号館829 (map)
細胞の活動は酵素などナノスケールの分子機械によって支えられている。細胞自体をマイクロスケールの機械ととらえることもできるだろう。また、合目的的な人工マイクロマシン、さらにはナノマシンも開発されている。 こうした「機械」は一般に、機能のサイクルと連動して構造が変化する。言い換えれば、構造が機械の内部状態に依存する。逆に、例えば構造変化が妨げられると機能も停止するというように、外界が構造を介して内部状態に影響を与えることもあるだろう。そうであれば、複数の機械が近接している時、互いの動作に干渉することも想定される。例えば、極めて混雑した膜面上で、分子機械集団の振舞いはどのようになるだろうか。 このような構造と状態が連動した機械の集団的振舞いについて、いったん個々の機械の特性を離れて、抽象化したモデルを用いて考えてみる。まず、簡単な場合として、内部状態が１つの変数（位相）のみで表され、構造（形状）を状態に依存して大きさの変化する円盤（２次元）や球（３次元）とした場合について、その集団的振舞いをシミュレーション（ブラウン分子動力学）により考察した。極めて単純なモデルであるが、機械の密度に依存した相転移的な振舞いや、１つの機械の動作が先行することをトリガーとした動作の変化などが見られた。機械＝酵素のモデルとして化学反応と組み合わせることも容易で、化学的なフィードバックと力学的なフィードバックをあわせたパターン形成なども見られる。機械の大きさによるゆらぎの程度の違いも、振舞いに影響することが示唆された。 今後の課題として、細胞と環境、あるいは細胞同士での力学的な相互作用（例えば、基質の硬さや、細胞同士の「おしくらまんじゅう」）に注目した、細胞集団モデルへの応用の可能性についても議論したい。
[1] Y. Togashi, “Modeling of Nanomachine/Micromachine Crowds: Interplay between the Internal State and Surroundings”, J. Phys. Chem. B 123, 1481-1490 (2019).
Cooperative search games
Dr. Antonio Celani
Abdus Salam International Centre for Theoretical Physics (ICTP)
Date：3月4日13:30-
Place：東京大学駒場キャンパス16号館107 (map)
Cooperative search games are collective tasks where all agents share the same goal of reaching a target in the shortest time while limiting energy expenditure and avoiding collisions. Here we show that the equations that characterize the optimal strategy are identical to a long-known phenomenological model of chemotaxis, the directed motion of microorganisms guided by chemical cues. Within this analogy, the substance to which searchers respond acts as the memory over which agents share information about the environment. The actions of writing, erasing, and forgetting are equivalent to production, consumption, and degradation of chemoattractant. The rates at which these biochemical processes take place are tightly related to the parameters that characterize the decision-making problem, such as learning rate, costs for time, control, collisions and their tradeoffs, as well as the attitude of agents toward risk. We establish a dictionary that maps notions from decision-making theory to biophysical observables in chemotaxis, and vice versa. Our results offer a fundamental explanation of why search algorithms that mimic microbial chemotaxis can be very effective and suggest how to optimize their performance.
遺伝子制御ネットワークの機能と頑健性の進化:レアイベントサンプリングによる進化のランドスケープ的な理解
菊池 誠 教授
大阪大学 サイバーメディアセンター
Date：3月7日 10:30-
Place：東京大学駒場キャンパス 16号館827 (map)
生命現象は長い進化の過程を経て生み出されたものであり、物質の振る舞いとして考えるなら極めて珍しい。その著しい特徴として機能と様々な頑健性が挙げられる。頑健性としては遺伝子の変異に対するものや揺らぎに対すものが考えられる。直感的に考えると、機能性だけを追求して最適化を行えば変異や揺らぎに対しては脆弱なものが得られそうである。すなわち、生命現象が頑健性を獲得しているのは進化が単なる最適化ではないことを意味していそうである。ところが、進化を研究するために進化シミュレーションを行うと、当たり前ながら進化の過程を辿ることしかできず、適応度と進化とを切り離して議論できない。これを打開して、進化が実際に辿るよりも広い状態空間のランドスケープを調べることはできないだろうか、というのが本研究の動機である。今回はその途中経過を発表し、議論いただきたい。
具体的な問題として遺伝子制御ネットワーク(GRN)のトイモデルを考える。細胞が外界の状況に応じて状態を変えるために、たくさんの遺伝子が転写因子によって互いに制御し合う複雑なネットワークが用いられる。これがGRNである。本研究ではひとつの入力遺伝子とひとつの出力遺伝子を持つ簡単なGRNを対象とする。遺伝子をノード、制御関係をエッジで表現した有向ランダム・グラフをGRNに見立て、神経回路網モデルと同様の離散ダイナミクスを仮定する。これに対し、入力のon-offをなるべく鋭敏に見分けるタスクを課す。すなわち、入力の最小値と最大値に対する出力の差を「適応度」とし、それがなるべく大きくなることを要請する。
ここで我々は進化シミュレーションを行わずに、GRNをやみくもにランダムサンプリングしたい。可能なら全探索したいところであるが、それでは小さい系しか扱えないのでサンプリングで我慢しよう。しかし、機能の高いGRNは珍しいだろうから単なるランダムサンプリングでは調べられない。そこで、この系にマルチカノニカル・モンテカルロ法(McMC)を適用する。McMCは平衡統計力学の分野で発展した計算手法であり[1]、元々はエネルギーについての均等分布を得る方法だった。我々は既にこの手法を結合写像系の安定性[2]や魔方陣を数える問題[3]に応用し、平衡統計力学以外の問題にも応用できることを示してきた。正しく言うなら、これらに用いたのはMcMCのバリエーションであるエントロピック・サンプリングである[4]。これをGRNに適用し、エネルギーの代わりに適応度を用いれば、様々な適応度を持つGRNを原理的にはランダムにサンプルすることができる(実際にはサンプル間に相関が残り、完全なランダムサンプリングにはならない)。得られたGRNを適応度で分類したミクロカノニカルアンサンブルを作り、その普遍的な性質を調べるのが今回の目的である。McMCに必要なパラメーター学習にはWang-Landau法を用いる[5]。
計算結果はいささか意外である。適応度が低いGRNはひとつの安定固定点を持ち、それが入力の変化に応じて移動することでon-offに応答する。ところが適応度が高いGRNは安定固定点を2個持ち、on-offに対して固定点の切り替えで応答するようになる。入力を力学系の分岐パラメーターと見なせば、二度のsaddle-node分岐をする力学系が得られたわけである。そこで安定固定点を2個持つGRNの割合を調べてみると、適応度に対してシグモイド的に単調増加し、適応度最大のアンサンブルではほぼすべてのネットワークが安定固
定点を2個持つことがわかる。つまり、単に機能が高いことを要請しただけで、力学系としての性質が決まってしまうのである。この固定点切り替えの仕組みによって、入力や内部状態にノイズを加えた場合にもGRNは入力変化に対して安定的に応答する。
これを進化の文脈で考えるなら、進化によって適応度を上げようとすれば、進化過程のどこかで必然的に新たな分岐構造が出現する「大進化」が起きることを意味する。我々の結果は進化過程によらない普遍的なものなので、どのような進化過程を辿ろうとこの大進化が起きなくてはならないことが結論される。つまり、取りうる表現系が適応度によって制限されていることになる。また、ノイズに対する頑健性は機能の副産物として必然的に生じる。
では変異に対する頑健性はどうか。ネットワークのエッジを一本切る変異に対して適応度がどのように変化するかを調べたところ、大多数のエッジは変異に対して中立で、ごく少数のエッジが致死的だった。興味深いことに致死的エッジを持たない「完全に頑健」なGRNも少数ながら存在する。また、サイズの大きなGRNほど相対的に頑健性が高い。どうやら、変異に対する頑健性はそれほど珍しい性質ではないようである。
ここまではモデルと適応度さえ定義してしまえばそれ以上任意性のない、ある意味で「きれいな」話であった。ここでさらに進化シミュレーションを行って結果を比較したい。進化シミュレーションには多くの任意性があるが、それはもっともらしいものを使うことにする。特に注目したいのは変異に対する頑健性である。エッジを一本切る変異後の適応度をすべてのエッジについて平均したものをそのGRNの「頑健性」の指標としよう。これは適応度が上がるとともに上がる量となっている。進化シミュレーションで得られた進化系列について、適応度と頑健性の平均をプロットする。同時にマルチカノニカルで得られた同じ量をプロットする。両者を比較すると、適応度が中程度の値まではふたつの軌道が完全に一致し、その後、進化シミュレーションのほうが有意に高い頑健性を持つようになることがわかった。つまり、進化は、ほぼエントロピックに決まってしまう領域から、頑健性を平均よりも進化させる領域へとシフトしていくわけである。
なお、本研究は永田新太郎、金子忠宗両氏との共同研究である。
参考文献:
1. B.A. Berg and T. Neuhaus: Phys. Lett. B267 (1991) 249.
2. N. Saito and M. Kikuchi: New J. Phys. 15 (2013) 053037.
3. A. Kitajima and M. Kikuchi: PLoS ONE 10 (2015) e0125062.
4. J. Lee: Phys. Rev. Lett. 71 (1993) 211.
5. F. Wang F and D.P. Landau: Phys. Rev. Lett. 86 (2001) 2050.
Input-output relations for Molecular Machines at multiple scales: Control Theory and Stochastic Operations Research in Biology?
Prof. Debashish Chowdhury
Indian Institute of Technology, Kanpur
Date：10月11日 10:30-
Place：東京大学駒場キャンパス 16号館107 (map)
The input-output relations of a molecular machine summarize its biological functional characteristics. Therefore, answering many fundamental questions on molecular machines ultimately reduce to understanding their input-output relations. Many chemical reactions, particularly reactions catalyzed by enzymes, follow one of the few “universal” relations between input concentrations and output concentration of the molecular species involved in the reaction. We begin with a graph theoretic analysis of the input-output relation of a single enzyme. Input-output response of a graph can be characterized by the steady-state concentrations of the vertices. This analysis sets the stage for understanding, at the next level of complexity, the input-output relation of a molecular machine, that is a macromolecular complex, and then at an even broader context of a group of interacting machines. I’ll present an overview of our recent results on these input-output relations at multiple scales.
Assembly rules and a theory for invasion and extinction in minimal food webs
Prof. Namiko Mitarai
Niels Bohr Institute
Date：10月3日 10:30-
Place：東京大学駒場キャンパス 16号館107 (map)
We propose a theory of the evolution of a minimal food web by sequential invasion of new species [1]. Our theory is based on the standard generalized Lotka-Volterra equations, where basal species compete through resource depletion [2]. The considered food webs are “minimal”, as each species only feeds on a single resource, leading to a hierarchical, tree-like food web [1,3]. We prove that at each invasion step there is one uniquely determined outcome: either the invader peacefully coexists with the residents and resources are re-distributed; the invader is eliminated; or one or several of the resident species are removed in a uniquely defined extinction cascade. At the end of either of these processes the resulting food web relaxes to a globally stable (and feasible) steady state. We break down the essence of our theory in the conceptual “invasion extinction model” (IEM), which allows us to analytically compute the persistence time and the extinction size distribution.
[1] Haerter, Jan O., Namiko Mitarai, and Kim Sneppen. “Theory of invasion extinction dynamics in minimal food webs.” Physical Review E 97.2 (2018): 022404.
[2] Haerter, Jan O., Namiko Mitarai, and Kim Sneppen. “Food web assembly rules for generalized Lotka-Volterra equations.” PLoS computational biology 12.2 (2016): e1004727.
[3]Haerter, Jan O., Namiko Mitarai, and Kim Sneppen. “Existence and construction of large stable food webs.” Physical Review E 96.3 (2017): 032406.
マウスの時間、ヒトの時間
松田充弘 博士
理化学研究所 生命機能科学研究センター・研究員
Date：9月21日 16:30-
Place：京大学駒場キャンパス 16号館827(map)
生物学はマウスをはじめとしたモデル生物を用いてヒトを理解しようとしてきた。しかし、遺伝子や発生メカニズムの相同性にもかかわらずマウスとヒトには多くの違いがある。たとえば、時間の観点から発生時間や寿命はマウスに比べてヒトのほうが遅い。これらの現象は複雑で解析が困難である。そのため我々は単純さといった利点から体節時計の周期の違い（マウス2時間、ヒト5時間）をモデルとして、その原因を理解することを目指している。現在我々はこの体節時計をマウスとヒトについて試験管内再構成し、その違いを比較検討している。その結果、マウスとヒトの細胞環境の違いが相同な遺伝子の振る舞いを変えることで違いが生じていることを示す結果を得た。今回の発表では最新のデータも交え、議論したい。
Mechano-chemical subcellular-element model of crawling cells
多羅間充輔 博士
京都大学 福井センターフェロー
Date：9月18日 15:00-
Place：東京大学駒場キャンパス 16号館107 (map)
Crawling is one basic type of cell locomotion, which is often found with eukaryotic cells such as Dictyostelium and keratocyte cells. Typical mechanism of cell crawling is believed as a cycle of four processes [1]: 1) protrusion of leading edge, 2) adhesion of the leading edge to the substrate underneath, 3) deadhesion of trailing edge from the substrate, and 4) contraction of the trailing edge.
In our previous study [2], we investigated this basic mechanism of cell crawling by introducing a simple model where a cell is described by two elements connected by a viscoelastic bond. The bond contains an actuator that elongates cyclicly, so that the force-free condition is satisfied. The substrate friction switches between stick and slip states periodically. By introducing phase shift between the actuator elongation and the substrate friction switch, we highlighted the importance of the order of the four basic processes for an efficient locomotion.
In reality, cells are three-dimensional object or quasi-two dimensional if on a flat substrate. In order to extend our model to two dimensions, we couple the mechanical subcellular element model and intracellular chemical reactions. For the intracellular chemical reactions, we employ the reaction-diffusion equations introduced by Sawai and his coworkers [3]. Depending on the chemical concentrations, the actuator elongation and substrate friction switch are controlled. In particular, we focus on the impact of the substrate friction on the cell crawling, which may depend on the intracellular mechanical and chemical cues [4].
[1] R. Ananthakrishnan and A. Ehrlicher, Int. J. Biol. Sci. 3, 303 (2007).
[2] M. Tarama and R. Yamamoto, J. Phys. Soc. Jpn. 87, 044803 (2018).
[3] D. Taniguchi, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 5016 (2013).
[4] M. Tarama, K. Mori, and R. Yamamoto, in preparation.
Understanding trained recurrent neural networks
Prof. Omri Barak
Rappaport Faculty of Medicine, Network Biology Research Laboratories, Technion, Haifa, Israel
Date：9月14日 10:30-
Place：東京大学駒場キャンパス 16号館829 (map)
Recurrent neural networks are an important class of models for explaining neural computations. Recently, there has been progress both in training thesenetworks to perform various tasks, and in relating their activity to that recorded in the brain. Despite this progress, there are many fundamental gaps towards a theory of these networks. Neither the conditions for successful learning, nor the dynamics of trained networks are fully understood. I will present the rationale for using such networks for neuroscience research, and a detailed analysis of very simple tasks as an approach to build a theory of general trained recurrent neural networks.
バイオロギングが明らかにする海鳥の風に対する移動戦略
後藤佑介 博士
東京大学大気海洋研究所
Date：6月20日 10:30-
Place：東京大学駒場キャンパス 16号館827 (map)
近年の計測技術の発展により、野生動物に記録計をつけてその行動を記録する”バイオロギング”と呼ばれる研究手法が、動物行動学において積極的に用いられるようになった[1]。 発表者らは毎年夏に岩手県の無人島でキャンプ生活を行い、そこで繁殖するオオミズナギドリという海鳥にGPSをつけて彼らの移動経路を収集、解析している。 その中で発表者は、これまで直接計測が難しかった鳥が受ける海上風と、鳥の体軸方向を、鳥につけたGPSの経路データのみから推定する新しい統計手法の構築に成功した[2]。 本発表ではこの推定手法を活用して得られた、海鳥の風に応じた移動に関する以下の２つの発見について紹介したい。
【発見1】海鳥(オオミズナギドリ)は目印の無い海上でも横風によって進路がずれないように体軸方向を調節しており、鳥が自分の地球上の位置を目印がなくとも認識できることを実証した。
【発見2】海鳥(アホウドリ)は風下にゴールがあってもまっすぐゴールへ戻らずに、あえて遠回りをするジグザグな移動を行っていた。実はジグザグに迂回したほうがまっすぐ巣へ戻るよりも早くゴールに辿り着け、そのメカニズムは意外な“あるもの”と共通していた。
[1] Hussey, N.E.et al. (2015) Aquatic animal telemetry: a panoramic window into the underwater world.Science 348,1255642.
[2] Goto, Y., Yoda, K., and Sato, K. (2017) Asymmetry hidden in birds’ tracks reveals wind, their heading, and orientation ability over the ocean. Science Advances 3:e1700097.
Physical foundations of biological complexity
Eugene V. Koonin
National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine, Bethesda, MD, USA
Date：May 18, 2018 15:00-
Place：Room 107, No.16 Building, Komaba-I, University of Tokyo (map)
Biological systems reach hierarchical complexity that has no counterpart outside the realm of biology. Undoubtedly, biological entities obey the fundamental physical laws. Can today’s physics provide an explanatory framework for understanding the evolution of biological complexity? We argue that the physical foundation for understanding origins and evolution of complexity can be gleaned at the interface between the theory of frustrated states resulting in pattern formation in glass-like media and the theory of self-organized criticality (SOC). On the one hand, SOC has been shown to emerge in spin glass systems of high dimensionality. On the other hand, SOC is often viewed as the most appropriate physical description of evolutionary transitions in biology. We unify these two faces of SOC by showing that emergence of complex features in biological evolution typically if not always is triggered by frustration that is caused by competing interactions at different organizational levels. Such competing interactions lead to SOC which represents the optimal conditions for the emergence of complexity. Competing interactions and frustrated states permeate biology at all organizational levels and are tightly linked to the ubiquitous competition for limiting resources. This perspective extends from the comparatively simple phenomena occurring in glasses to large-scale events of biological evolution, such as major evolutionary transitions. Frustration caused by competing interactions in multidimensional systems could be the general driving force behind the emergence of complexity, within and beyond the domain of biology.
細胞組織における細胞増殖、極性、変形の連続体記述
藪中 俊介 氏
京都大学福井謙一記念研究センター
Date：May 7, 2018 13:30-
Place：Room 107, No.16 Building, Komaba-I, University of Tokyo (map)
細胞組織は、力学的性質に注目した時、単なるソフトな粘弾性体ではなく、以下の点で特徴的な違いがある。: (a)細胞がエネルギーを 消費しながらアクティブなストレス(収縮力)を発生させる、(b)細胞の運動、(c)細胞極性、 細胞の変形などの異方性、(d)細胞増殖と細胞死。今回は、このような特徴に着目し、細胞組織のダイナミクスを記述する連続体方程式を構築する試みについて紹介し、一次元的な組織成長や、密度波などの簡単な応用例について議論する。
[1] “Cell growth, division, and death in cohesive tissues: A thermodynamic approach”, Shunsuke Yabunaka and Philippe Marcq, Phys. Rev. E 96, 022406 (2017)
[2] “Emergence of epithelial cell density waves”, Shunsuke Yabunaka and Philippe Marcq, Soft Matter, 2017,13, 7046-7052
The Emergence of Weak Criticality in SOC systems
Prof. Henrik Jeldtoft Jensen
1-Centre for Complexity Science and Department of Mathematics, Imperial College London
2-Institute of Innovative Research, Tokyo Institute of Technology
Date：April 11, 2018 10:30-
Place：Room 107, No.16 Building, Komaba-I, University of Tokyo (map)
Since Self-Organised Criticality (SOC) was introduced in 1987, both the nature of self-organisation and criticality remains controversial. Recent observations on rain precipitation and brain activity suggest that real systems display a dynamics that is similar to the one observed in SOC systems, making a better understanding of such systems more urgent. Here we focus on the Drossel-Schwable forest-fire model (FFM) of SOC and show that despite the model has been proved to not being critical, it nevertheless exhibits a behaviour that justifies the introduction of a new kind of weak criticality. (in collaboration with Lorenzo Palmieri1)
Emergence of Form in Embryogenesis
Dr. Murat Erkurt
Centre for Complexity Science and Department of Mathematics, Imperial College London
Date：April 11, 2018, 10:30- (this seminar will be held after Prof. Jensen’s talk)
Place：Room 107, No.16 Building, Komaba-I, University of Tokyo (map)
Development of form in an embryo is the result of a series of symmetry breakings starting from topological and informational singularity of the zygote. Pattern generating reaction-diffusion systems are not capable of form generation, as they are locally isotropic. We introduce Vector-Reaction-Diffusion-Drift system based on three new concepts: source-field coupling, local drift for global symmetry breaking and vector morphogens as pillars of form. An integrated model with topological, physical, chemical and regulatory layers is presented. Simulation of blastula moving into gastrulation shows realistic form generation as an emergent phenomenon of the ensemble of locally interacting identical cells. We further expand our model by introducing Dynamical Cell Differentiation where the regulatory genome is generalized into a finite-state-machine. This allows symmetry breakings to be choreographed into sub-spatial domains resulting in further detailed form generation.
Decoding temporal interpretation of the morphogen Bicoid in the early Drosophila embryo
Dr. Timothy Saunders
Assistant Professor, Mechanobiology Institute, National University of Singapore
Date：April 9, 2018 10:30-
Place：Room 107, No.16 Building, Komaba-I, University of Tokyo (map)
Morphogen gradients provide essential spatial information during development. Not only the local concentration but also duration of morphogen exposure is critical for correct cell fate decisions. Yet, how and when cells temporally integrate signals from a morphogen remains unclear. Here, we use optogenetic manipulation to switch off Bicoid-dependent transcription in the early Drosophila embryo with high temporal resolution, allowing time-specific and reversible manipulation of morphogen signalling. We find that Bicoid transcriptional activity is dispensable for embryonic viability in the first hour after fertilization, but persistently required throughout the rest of the blastoderm stage. Short interruptions of Bicoid activity alter the most anterior cell fate decisions, while prolonged inactivation expands patterning defects from anterior to posterior. Such anterior susceptibility correlates with high reliance of anterior gap gene expression on Bicoid. Therefore, cell fates exposed to higher Bicoid concentration require input for longer duration, demonstrating a previously unknown aspect of Bicoid decoding. I would also present some of our follow work on this looking at Bicoid and scaling.
